PD Dr. Dirk Wohlleber

肝脏病毒感染

肝炎病毒（例如乙肝病毒 (HBV) 或丙肝病毒 (HCV)）感染肝脏会导致急性肝炎，并可能进一步发展为慢性肝炎。慢性病毒性肝炎是一种可能危及生命的疾病，目前影响着超过 3.5 亿人。感染究竟是导致急性自限性疾病还是发展为慢性感染，目前尚不完全清楚。

近年来，我的实验室致力于深入了解肝脏中抗病毒免疫的调控机制，并阐明了抗病毒免疫效应功能的新概念。为此，我们不仅致力于了解CD8 T细胞的局部调控和动态变化，还致力于探究病毒感染靶细胞的作用。​​CD8 T细胞是清除导致肝脏疾病的病毒感染肝细胞的关键，也是消除或控制病毒感染的关键。CD8 T细胞功能的一个决定因素是抗原水平。此前，我们已经证明，受感染肝细胞呈递的低抗原水平会导致肝脏慢性病毒感染（Manske等人，2008）。相反，大量病毒感染的肝细胞（与高抗原水平相关）也可能由于CD8 T细胞功能障碍而导致慢性乙型肝炎病毒感染（Manske，Schneider等人，2021）。这表明抗原水平、受感染肝细胞数量和抗病毒免疫结果之间存在微妙的平衡。为了研究肝脏中针对乙型肝炎病毒（HBV）的免疫力，我们开发了腺病毒载体，将具有复制能力的乙型肝炎病毒基因组递送至肝脏，并结合高灵敏度的荧光素酶表达，从而可以实时检测抗病毒免疫力和抗原水平。利用该模型系统，结合单细胞RNA测序（scRNAseq），我们最近鉴定出一个肝脏驻留的Tcf1 + CD8 T细胞祖细胞群。这些祖细胞可以在慢性病毒感染期间受到刺激，重建抗病毒免疫力，最终清除乙型肝炎病毒感染。未来，我们的目标是进一步鉴定调节病毒特异性T细胞局部效应功能的机制，并对其进行调控以治愈慢性感染。

除了CD8 T细胞功能外，抗病毒免疫的有效性也可以在受感染靶细胞的水平上进行调节。我们最近证明，病毒感染会改变线粒体的应激适应力，从而在TNF刺激下导致细胞凋亡（Schneider, Kurz等人，2021年；Lampl等人，2020年）。这种应激适应力的降低为肝脏中非经典细胞毒性T淋巴细胞效应功能奠定了基础，而该效应功能至少占总抗病毒免疫力的50%（Wohlleber等人，2012年）。线粒体应激适应力降低的原因与病毒基因的强表达有关，然而，目前尚缺乏进一步深入的研究，未来将进行进一步的研究。