Prof. Dr. Sven Diederichs

癌症微组学——探索癌症基因组的暗物质

在过去十年中，深度测序方法彻底改变了癌症基因组测序，鉴定出数百万个肿瘤产生的体细胞突变，这些突变在同一个体的健康细胞中并不存在。然而，绝大多数此类突变的功能相关性尚不清楚。我们研究突变对癌症的影响，重点是发现新型的相关突变，我们将其统称为“非典型突变”。除了改变蛋白质序列的错义突变和无义突变外，我们确信许多其他突变也能显著影响肿瘤的发生（EMBO Mol Med 2016）。

不间断延伸突变将终止密码子转变为有义密码子，从而在蛋白质的 C 端进行延伸——这在癌症中从未被研究过。我们系统地汇编了人类癌症中的不间断突变，并提供了一个全面的数据库（NonStopDB）。对于肿瘤抑制基因SMAD4，胰腺癌和结肠癌中的不间断突变通过增加的延伸中 10 个氨基酸的新型降解决定子诱导蛋白酶体降解，从而消除蛋白质表达（Nat Cell Biol 2020）。对癌症中源自不间断/终止丢失突变的所有 2335 个蛋白质延伸的影响进行的系统功能筛选表明，其中超过一半的延伸会导致受影响蛋白质的抑制——通常是通过添加去结合疏水性 C 端（Nat Commun 2024）。通过表征肾癌中的肿瘤抑制基因 VHL 和 BAP1 中的不间断突变，揭示了不间断突变如何在不同阶段影响翻译的其他机制（Sci Adv 2025）。

由于遗传密码的简并性，同义突变会改变基因及其mRNA序列，但不改变蛋白质。因此，传统上，它们被视为不具有功能相关性的“沉默”突变。在一项泛癌症分析中，我们在SynMICdb数据库中收录了659194个癌症同义突变。重要的是，我们鉴定了强致癌基因KRAS中同义突变的相关功能，该突变会影响其表达和mRNA二级结构（Nat Commun 2019）。

综上所述，我们的研究揭示了迄今为止被忽视的非经典突变类型也可能对癌症基因产生根本性的影响。因此，对癌症中新型突变类型的开创性表征将成为我们未来研究的重点——我们的一个主要目标是大幅提高通量，以便我们能够系统地表征作为内源性模型系统的人类肿瘤细胞中的突变——从而从癌症基因组学走向突变组学。

FGFR癌症突变体

成纤维细胞生长因子受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4）在人类癌症中经常发生改变——事实上，所有实体中高达 10% 的癌症都存在 FGFR 家族的基因异常。最近，多种 FGFR 抑制剂（FGFRis），例如 Pemigatinib、Erdafitinib 或 Futibatinib，已获得 FDA 批准，目前还有更多药物正在临床开发中。FGFR 易位和高水平扩增通常会激活促癌 FGFR 信号通路，并且通常可以通过 FGFRis 进行靶向治疗。重要的是，FGFR 点突变在癌症（例如膀胱癌、肺癌或子宫内膜癌）中经常发生，并且发生在许多不同的部位，但热点区域却很少。对于绝大多数此类突变，尚不清楚它们是否会激活 FGFR 通路以及它们是否会对现有的 FGFRis 产生反应。

因此，我们建立了一个平台，用于对所有四种人类FGFR进行饱和突变扫描，以测试所有可能的点突变对FGFR激活以及FGFRi敏感性或抗性的影响。该平台可以高通量测试近30,000个单核苷酸变异，并提供其可检测性目录，以辅助临床决策。

超过 70% 的人类基因组（蓝色）被转录成 RNA，形成转录组（红色），而仅需不到 2% 的基因组即可产生人体细胞中的所有蛋白质，构成蛋白质组（黄色）。

RNA生物学

我们的研究特别侧重于RNA 的分子生物学、其核糖核蛋白复合物及其在癌症中的作用。

我们的研究重点是长链非编码RNA (lncRNA) 及其在癌症中的作用。基于微阵列表达谱分析以及全转录组深度RNA测序，我们利用CRISPR/Cas9系统（《核酸研究》（Nucleic Acids Res）2017）、体内RNA亲和纯化以及我们自主研发的、专门针对肺癌相关lncRNA的定制siRNA和CRISPR文库等创新技术，阐明癌症中差异调控ncRNA的细胞和分子功能。我们的RNAi和CRISPRi筛选已发现众多调控癌症多个特征的lncRNA，包括癌细胞活力、增殖、迁移和核苷酸代谢（ 《核酸研究》 （Nucleic Acids Res）2017、 《肝病学》（Hepatology）2018和《自然通讯》（ Nat Commun）2020）。我们最近提出了RNA 依赖性的概念以及附属方法R-DeeP（Mol Cell 2019、Nat Protoc 2020）。