Prof. Dr. Michael Ewers

我们研究那些驱动阿尔茨海默病 (AD) 脑病变进展或赋予认知韧性的因素。为此，我们运用基于神经影像学的功能连接组学、遗传学和生物流体分析。我们的主要研究方向是基于 MRI 的功能网络映射，以预测关键 AD 病变的进展。其他研究方向包括 tau 基因调控因子的识别以及髓鞘变化在 AD 发展中的作用。

功能连接组和 tau 病理进展

神经原纤维缠结是导致阿尔茨海默症（AD）患者神经退行性病变和认知能力下降的最重要驱动因素。含tau蛋白的缠结在脑内以不同的时空模式沉积，但哪些因素决定了这种空间分布尚不清楚。基于静息态fMRI连接和tau蛋白PET分析，我们发现，tau蛋白纤维的积聚从最初的高tau蛋白中心向与该中心连接最紧密的脑区进展（弗朗兹梅尔等人。 10.1126/sciadv.abd1327; & 10.1038/s41467-022-28896-3）。我们的方法可以预测患者层面的 tau 积累进展，从而向精准医疗迈出重要一步。

tau 进展的调节因素

我们最近提出了一个全面的框架，用于模拟发生 tau 病理的易感性（Vogel 等人 doi: 10.1038/s41583-023-00731-8）。除了轴突连接作为 tau 在脑内扩散的途径外，其他因素（包括基因表达等分子组织特性和是否存在共病）也可能导致 tau 病理（图）。根据该框架，我们最近发现，将连接组学与脑区域 MAPT（即编码 tau 的基因）的表达以及局部淀粉样蛋白-PET 沉积水平的升高相结合，可以显著提高预测 tau PET 水平的准确性（Zheng 等人 doi: 10.1002/ana.26818）。此外，我们还鉴定出与更高纤维状tau沉积相关的AD风险SNP，例如BIN1（Franzmeier等人，doi: 10.1002/alz.12371）和Klotho（Neitzel等人，DOI: 10.1038/s41467-021-23755-z）中的SNP。通过采用基因集富集分析和创建多基因风险评分（Rubinski等人，10.1002/ana.26588），我们旨在了解在疾病发展过程中，哪些生物学途径与不同类型的AD病理相互作用。

阿尔茨海默症中的髓鞘变化：在淀粉样蛋白和 tau 病理病因学中的作用？

髓鞘包裹着脑内的轴突，使远距离脑区之间的信号快速转导成为可能。最近的单细胞转录组研究表明，产生髓鞘的少突胶质细胞是阿尔茨海默症 (AD) 中发生剧烈变化的主要细胞类型。然而，人们对髓鞘变化在阿尔茨海默症病理级联中的原因和影响尚不清楚。我们最近发现，人脑中髓鞘化程度通常较低的区域更容易在阿尔茨海默症中发生 tau 病理（Rubinski 等人 10.1186/s13195-022-01074-9）。此外，髓鞘减少可预示阿尔茨海默症患者 tau 蓄积率较高（Rubinski 等人 10.1007/s00259-023-06530-8）。总之，这些发现表明，髓鞘减少不仅是阿尔茨海默症 (AD) 的一个显著脑部改变，而且还会加重阿尔茨海默症的进展。我们目前正在使用对髓鞘高度敏感且特异的先进 MRI 方法研究髓鞘在 AD 过程中如何追踪淀粉样蛋白和 tau 病理并与之相互作用。