Dr. rer. nat. Michael Dudek

组织特异性免疫介导疾病（例如炎症性肠病、自身免疫性肝炎或多发性硬化症）以及代谢性疾病（例如非酒精性脂肪性肝炎）在世界范围内日益普遍，严重影响着这些疾病患者的生活质量。这些疾病主要为自身免疫性疾病，其特征是免疫细胞群（尤其是T细胞）的浸润和聚集。自身抗原特异性T细胞被认为是组织损伤的主要驱动因素，尤其是在自身免疫性疾病中。然而，我们对此类自身反应性T细胞及其导致组织自身免疫的组织特异性靶抗原的身份缺乏更深入的了解。

我们近期在非酒精性脂肪性肝炎（一种由无菌性炎症引起的疾病）中发现了T细胞自噬是导致肝组织损伤的原因，并由此发现了T细胞激活导致自噬和组织破坏的全新机制，该机制不依赖于MHC限制性靶细胞识别（Dudek等人，《自然》 2021；Pfister等人，《自然》 2021）。从机制上讲，我们将IL-15信号传导定义为小鼠和人类中产生自噬性CXCR6+ CD8 T细胞的主要途径。这些细胞不依赖于MHC限制性靶细胞识别，而是通过嘌呤能受体P2XR7识别细胞外ATP和NAD等危险信号，从而诱导Fas-FasL依赖性的靶细胞杀伤。 T细胞效应功能与先天样淋巴细胞具有相似特征，这一新概念开辟了T细胞生物学的一个全新领域，并为理解在缺乏抗原依赖性激活的情况下，免疫反应过程中T细胞介导的组织损伤提供了新的视角。

基于T细胞介导的疾病组织破坏这一新概念，我们的研究小组致力于以下课题的研究，以期找到治疗自身免疫性疾病患者的新靶点：

1）研究T细胞（主要是CD8 T细胞）与组织中其他免疫细胞的环境相互作用，从而在小鼠和人类中产生自身攻击性T细胞。明确携带针对多种抗原和受体（例如生长因子或免疫调节代谢物）的TCR的淋巴细胞的共性和差异性。

2）确定小鼠和人类自身攻击性T细胞的代谢、转录和功能特征

3) 识别和表征源自功能失调的靶细胞的应激诱导信号（膜结合、可溶），这些信号可独立于 TCR 刺激激活 T 细胞

为了实现我们的科学目标，我们使用临床前小鼠模型和人体生物材料，包括来自健康捐献者和患者的外周血单核细胞 (PBMC) 和组织样本。我们主要应用多种方法进行分析，例如多维流式细胞术 (SONY、SP6800)、时间分辨多维细胞毒性分析 (Xcelligence、Agilent 和 AtlaZ、Nanion)、代谢通量分析 (Seahorse®) 以及质谱成像 (TimsTOF)。